Otyłość a geny. Które geny powodują otyłość?

Otyłość powstaje z wielu przyczyn – także genetycznych. Naukowcy szacują, że geny mogą mieć blisko 70% udział w wahaniach masy ciała. Czy to oznacza, że za większość przypadków otyłości odpowiadają geny?

Spis treści

1. Otyłość a geny - co to są polimorfizmy genetyczne?
2. Otyłość a geny - co to są mutacje genetyczne?
3. Otyłość a geny - rodzaje otyłości o podłożu genetycznym
4. Otyłość a geny - otyłość monogenowa
5. Otyłość a geny - otyłość związana z zespołami genetycznymi
6. Otyłość a geny - otyłość poligenowa
7. Otyłość a geny - co odpowiada za otyłość: geny czy środowisko?
8. Otyłość a geny - diagnostyka molekularna otyłości

Otyłość to skomplikowana choroba przewlekła, która powstaje z wielu przyczyn środowiskowych, metabolicznych, psychologicznych, hormonalnych, a także genetycznych. Największy wpływ na rozwój otyłości mają czynniki środowiskowe, a wśród nich przede wszystkim nadmierna podaż przetworzonej żywności o wysokiej kaloryczności i niska aktywność fizyczna, a także zaburzenia w pracy hormonów głodu i sytości.

Badania naukowe pokazują jednak, że geny mają także duże znaczenie w genezie otyłości. Podpowiadamy jak geny i ich dziedziczenie przyczyniają się do otyłości i jakie są rodzaje otyłości genowej.

Otyłość a geny - co to są polimorfizmy genetyczne?

Polimorfizmy genetyczne m.in. polimorfizmy pojedynczego nukleotydu (SNPs, ang. Single Nucleotide Polymorphisms) są to niewielkie zmiany w genomie. Konsekwencją polimorfizmów jest występowanie różnych wariantów genów w populacji człowieka. To z kolei wpływa na fenotyp, czyli to jak każdy z nas wygląda i odpowiada na czynniki środowiskowe.

Zatem polimorfizmy genetyczne mogą wpływać na ryzyko rozwoju różnych chorób, metabolizm mikro- i makroskładników, leków, a nawet częściowo warunkować cechy psychiczne danej osoby. Każdemu polimorfizmowi został nadany numer identyfikacyjny, który rozpoczyna się od liter „rs” np. rs9939609 dla polimorfizmu genu FTO.

Otyłość a geny - co to są mutacje genetyczne?

Mechanizm powstawania polimorfizmu i mutacji genetycznej jest podobny tj. wynika z błędów popełnianych podczas powielania DNA, ale ich konsekwencje są inne. Efekt biologiczny polimorfizmu jest subtelniejszy, niż mutacji. Zwykle powoduje on inną odpowiedź na czynniki środowiskowe np. dietę, odporność na toksyny. Dlatego mówi się, że występowanie określonego polimorfizmu może nas predysponować np. do otyłości lub raka piersi.

Nie oznacza to oczywiście, że musimy zachorować na te choroby. Natomiast mutacje genetyczne są zwykle na tyle szkodliwe dla organizmu, że bardzo często prowadzą do powstawania poważnych chorób dziedzicznych. W przeciwieństwie do polimorfizmów efekt mutacji jest nieodwracalny i niezależny od czynników środowiskowych. I choć ten podział wydaje się oczywisty i jasny, to naukowcom nie zawsze udaje się postawić wyraźną granicę między mutacją a polimorfizmem genetycznym.

Sprawdź jakie są przyczyny otyłości i jak się ją bezpiecznie leczy! 

Otyłość a geny - rodzaje otyłości o podłożu genetycznym

• Otyłość monogenowa (izolowana), czyli taka, której przyczyną jest mutacja w pojedynczym genie.
• Otyłość związana z zespołami genetycznymi, gdzie otyłość jest tylko jednym z objawów wrodzonych zaburzeń genetycznych.
• Otyłość poligenowa (powszechna), czyli spowodowana obecnością polimorfizmów genetycznych w kilku genach - najczęstsza postać otyłości o podłożu genetycznym.

„Geny otyłości” mogą predysponować nie tylko do samej otyłości. Mało który gen koduje białka odpowiedzialne tylko za jeden szlak biochemiczny, więc skutki polimorfizmu jednego genu mogą być wielokierunkowe. Dlatego „geny otyłości” mogą predysponować także do cukrzycy typu 2, zaburzeń lipidowych, nowotworów czy chorób sercowo-naczyniowych.

Otyłość a geny - otyłość monogenowa

Otyłość monogenowa występuje u zaledwie kilku procent populacji i skutkuje otyłością III stopnia, tzw. otyłością olbrzymią już we wczesnym dzieciństwie. Do tej pory opisano kilka genów, których mutacje mogą powodować otyłość monogenową, a są nimi: LEP, LEPR, POMC, MC4R, PCSK1, SIM1, BDNF, NTRK2, GRHB.

Geny te kodują białka, które bezpośrednio lub pośrednio mogą przyczyniać się do powstania otyłości. Większość z nich jest związana z tzw. układem leptyna-melanokortyna, który kontroluje odczuwanie głodu i sytości.

Najlepiej przebadanymi w kontekście otyłości monogenowej są: gen LEP (ang. leptin) kodujący leptynę i gen LEPR (ang. leptin receptor) kodujący receptor dla leptyny. Leptyna, inaczej „hormon sytości”, jest cząsteczką wydzielaną przez komórki tłuszczowe i reguluje metabolizm związany z pobieraniem pożywienia. Leptyna oddziałuje na receptory leptynowe zlokalizowane w podwzgórzu, za których pośrednictwem zahamowany zostaje odruch głodu.

Odkrycie roli mutacji genów leptyny i jej receptora w powstawaniu otyłości monogenowej nastąpiło dzięki obserwacjom na myszach laboratoryjnych, u których geny LEP i LEPR były poważnie uszkodzone. Zauważono, że myszy te cechowały się niepohamowanym łaknieniem, czego konsekwencją była u nich skrajna otyłość. Późniejsze badania pokazały, że zwierzęta z mutacjami genu LEP posiadały zbyt niskie stężenie leptyny we krwi, a z mutacjami genu LEPR były oporne na działanie leptyny.

Również u ludzi mutacje genów związanych z leptyną skutkują prawie całkowitym brakiem obecności we krwi leptyny lub opornością receptorów na jej działanie, a w następstwie nadmiernym łaknieniem i otyłością. Dodatkowo u ludzi, efektem braku leptyny są zaburzenia zachowania, niedobory odporności i wysokie stężenie insuliny we krwi.

Innym znaczącym genem, którego mutacje zaburzają szlak leptyna-melanokortyna jest gen MC4R (ang. melanocortin 4 receptor) kodujący receptor melanokortyny 4. Receptor ten wiąże się z hormonem proopiomelanokortyną, w skrócie POMC.

Warto wspomnieć, że mutacje genu POMC kodującego proopiomelanokortynę również powodują otyłość monogenową. Osoby z mutacjami genu MC4R mają zwiększone łaknienie, a posiłki przez nie spożywane są dużo większe niż przez osoby bez tej mutacji. Oprócz tego obserwuje się u nich wysokie stężenie insuliny we krwi.

Biorąc pod uwagę, że przyczyną otyłości monogenowej są mutacje genetyczne, które zakłócają nieodwracalnie ważne szlaki metaboliczne, możliwości jej leczenia są ograniczone. Wyjątek stanowią osoby z mutacją genu LEP, ponieważ w tym przypadku niedobór leptyny może być uzupełniony poprzez podanie hormonu z zewnątrz.

Czytaj też: Co dziedziczymy po przodkach, czyli geny odpowiedzialne za nasz temperament, charakter i wygląd

Otyłość a geny - otyłość związana z zespołami genetycznymi

Zespoły genetyczne związane z otyłością to grupa chorób, w których otyłość jest tylko jednym z objawów. W sumie opisano około 25 takich jednostek chorobowych. Oprócz otyłości charakteryzują się one wadami wrodzonymi, niepełnosprawnością intelektualną oraz specyficznymi zaburzeniami zachowania.

Zespoły genetyczne związane z otyłością występują niezwykle rzadko i są głównie powodowane przez rozległe zmiany genetyczne polegające na utracie lub powieleniu fragmentów chromosomów. Chromosomy są strukturami, na których znajdują się wszystkie geny w komórce, dlatego konsekwencją ich uszkodzenia są nieprawidłowości w wielu genach jednocześnie.

Najczęściej występującym jest zespół Pradera-Williego. Częstość występowania tego zespołu to 1:10 000-50 000 urodzeń. Główną przyczyną zespołu Pradera-Williego jest utrata fragmentu chromosomu 15 (regionu 15q11-q13), który jest dziedziczony po ojcu. Tak duże ubytki genetyczne powodują nieprawidłowe funkcjonowanie wielu genów. Dlatego oprócz skrajnej otyłości, osoby z zespołem Pradera-Williego cierpią na:

• obniżone napięcie mięśniowe (hipotonia),
• słabą mimikę twarzy,
• nadmierne łaknienie,
• niepełnosprawność intelektualną, zaburzenia snu.

Prawdopodobnym mechanizmem powodującym otyłość w tym zespole, jest zaburzenie szlaków biochemicznych w podwzgórzu związanych z wydzielaniem greliny (nazywanej „hormonem głodu”). Wysoki poziom greliny u chorych skutkuje niepohamowanym apetytem.

Kolejnym przykładem zespołu genetycznego, w którym otyłość jest dominującym objawem to zespół Bardeta-Biedla. U chorych z tym zespołem otyłość rozwija się między 1 a 2 rokiem życia. Inne objawy zespołu to między innymi:

• obecność dodatkowych palców u dłoni i stóp (polidaktylia),
• zwyrodnienie siatkówki oka,
• niepełnosprawność intelektualna,
• zaburzenia rozwoju narządów płciowych i nerek.

Przyczyną zespołu są mutacje w co najmniej 20 genach (m.in. BBS1, BBS2, BBS3, BBS4, BBS5, BBS6, BBS7, BBS8, BBS9, BBS10).

Czytaj też: Zespół Pradera-Williego – co to za choroba?  

Inne opisane zespoły genetyczne związane z otyłością to:

• zespół Cohena
• zespół Börjeson i Lehmana
• zespół Alströma
• zespół Simpsona i Golabiego
• zespół Carpentera
• zespół Wilsona i Turnera
• zespół Smitha i Magenis
• zespół disomii chromosomu 14

Otyłość a geny - otyłość poligenowa

Odkrycie otyłości poligenowej było przełomowe, gdyż uważa się, że może ona tłumaczyć ponad 90% przypadków otyłości. W bardzo dużych badaniach z udziałem bliźniąt jednojajowych (czyli z takim samym genomem) udowodniono, że geny odpowiadają za prawie 70% różnić w masie ciała mierzonej wskaźnikiem masy ciała (BMI, ang. body mass index).

Jednak mimo to podkreśla się, że w otyłości poligenowej bardzo duże znaczenie ma interakcja między „genami otyłości” a czynnikami środowiskowymi, czyli stylem życia. Dlatego w tym przypadku mówimy o predyspozycji do otyłości.

Innymi słowy, to, że posiadamy niekorzystne warianty „genów otyłości” nie oznacza, że musimy zachorować na otyłość. Z tego też powodu badania nad otyłością poligenową są bardzo trudne, gdyż nie łatwo jest udowodnić związek przyczynowo-skutkowy między określonymi genami a stylem życia.

Pierwszym odkrytym i jednocześnie najlepiej przebadanym genem predysponującym do otyłości jest gen FTO (ang. fat mass- and obesity-associated gene). Koduje on enzym demetylazę 2-oksoglutaranu, który ulega ekspresji szczególnie w podwzgórzu i wyspach trzustkowych, co wskazuje na jego istotną rolę w regulacji przemian energetycznej w organizmie.

Obecność niekorzystnego wariantu polimorfizmu rs9939609 genu FTO (tzw. wariant AA, który występuje u 16% Europejczyków) została powiązana z większym ryzykiem otyłości i cukrzycy typu 2 w porównaniu z wariantami typowymi tego genu (tzw. wariant TT i TA).

Choć mechanizmy molekularne prowadzące do takich predyspozycji nie zostały do końca wyjaśnione, w badaniach z udziałem dzieci udowodniono, że polimorfizmy genu FTO mogą wpływać m.in. na podaż jedzenia, szczególnie tej o wysokiej kaloryczności. Udowodniono, że dzieci z niekorzystnym wariantem genu FTO, które miały nieograniczony dostęp do wysokokalorycznej żywności, spożywały jej znacznie więcej niż dzieci z wariantami typowymi.

Jednak najbardziej interesujące z punktu widzenia strategii leczenia otyłości poligenowej jest „wrażliwość” polimorfizmów genu FTO na zmiany stylu życia. Opublikowane metaanalizy wykazały, że osoby z otyłością z wariantem AA, oprócz tego, że są bardziej podatne na niekorzystny wpływ stylu życia i tym samym predysponowane do otyłości, mogą w bardziej efektywny sposób zredukować masę ciała poprzez wprowadzenie odpowiedniej diety i aktywności fizycznej, niż osoby z wariantami TT i TA.

W innych badaniach wykazano, że u osób poddanych operacjom bariatrycznym, zmienność genu FTO może również pomóc w utrzymania prawidłowej masy ciała po zabiegu.

Przeczytaj też: Otyłość i geny. Co to jest zespół Bardeta-Biedla?  

Otyłość a geny - co odpowiada za otyłość: geny czy środowisko?

Odpowiedź na to pytanie jest trudna. W przypadku otyłości monogenowej i zespołów genetycznych związanych z otyłością czynniki środowiskowe nie będą wpływały tak silnie (o ile w ogóle) na ujawnianie się fenotypu otyłości, jak ma to miejsce w przypadku otyłości poligenowej, której fenotyp ściśle zależy od interakcji ze środowiskiem.

Szczególnie istotne w rozwoju otyłości są nawyki żywieniowe, które są w dużej mierze kształtowane przez środowisko, w którym się wychowujemy. Badania naukowe pokazują, że tutaj bardzo ważna jest rola rodziców i nawyków żywieniowych przez nich przekazywanych. Podkreśla się, że szczególnie dotyczy to spożywania żywności mniej kalorycznej, ale bardziej odżywczej jak warzywa, których spożywanie jest kształtowane przez pozytywne lub negatywne doświadczenia z tymi pokarmami. W przeciwieństwie do żywności o wysokiej kaloryczności np. słodyczy, gdzie większą rolę odgrywają wrodzone predyspozycje.

Badania pokazały, że również formy spędzania wolnego czasu np. oglądanie telewizji mogą wzmacniać niekorzystny efekt „genów otyłości”. Oczywiście nie sugeruje to interakcji genów z czasem spędzanym przed telewizorem, lecz związek sposobu spędzania czasu (w tym przypadku mało aktywnego) ze wzrostem ryzyka otyłości. W innych badaniach udowodniono, iż osoby preferujące taką formę spędzania wolnego czasu spożywają także więcej wysokokalorycznej, niezdrowej żywności.

Większość specjalistów podkreśla, że mimo wszystko to właśnie czynniki środowiskowe mają kluczowe znaczenie w epidemii otyłości. Tłumacząc to przede wszystkim tym, że nasze geny nie ulegają tak szybkim zmianom jak styl życia, który obecnie prowadzimy. Przykładem są wcześniej wspomniane polimorfizmy genu FTO, gdzie w wielu badaniach wykazano, że predyspozycja do otyłości może być zniwelowana odpowiednią dietą i aktywnością fizyczną.

Otyłość a geny - diagnostyka molekularna otyłości

Badania molekularne w kierunku genetycznego podłoża otyłości mogą być wykonane w każdym wieku, gdyż nasz genom jest niezmienny przez całe życie. Istotny przy podjęciu decyzji o wykonaniu badania jest dokładny wywiad rodzinny, który może sugerować dziedziczny charakter otyłości.

Jeśli oprócz otyłości u chorego występują inne poważne zaburzenia jak np. niepełnosprawność intelektualna może to sugerować zespół genetyczny związany z otyłością. W diagnostyce zespołów genetycznych związanych z otyłością wykorzystuje się techniki cytogenetyczne, które pozwalają na ocenę struktury i ilości chromosomów w komórce.

Kiedy badania wykluczają zespoły genetyczne istotny jest także wywiad dotyczący żywienia i nawyków. Jeśli wskazuje on na nadmierną podaż kaloryczną przy niskiej aktywności fizycznej, należy wtedy rozważyć otyłość poligenową. W takim przypadku można wykonać badanie w kierunku polimorfizmów genetycznych np. genów FTO lub MC4R, które mogą potwierdzić predyspozycje do otyłości.

Badania obecności mutacji i polimorfizmów wykonuje za pomocą metod biologii molekularnej, głównie opartych o reakcję łańcuchową polimerazy (PCR). Najczęściej jest to sekwencjonowanie metodą Sangera. Badania można wykonać w specjalistycznych szpitalach, które posiadają laboratoria genetyczne.

Ponadto na rynku istnieje kilka komercyjnych firm, które wykonują badania genetyczne w kierunku „genów otyłości”. Otrzymany wynik powinien być skonsultowany z lekarzem specjalistą genetyki medycznej w celu oceny znaczenia klinicznego wykrytej mutacji/polimorfizmu genetycznego.

Jaka to choroba?

Pytanie 1 z 12

Co dolega temu dziecku?

Atypowe zapalenie skóry

Atopowe zapalenie skóry

Atypiczne zapalenie skóry

Dalej

dr n. med. Karolina Karabin, biolog molekularny, diagnosta laboratoryjny, konsultant ds. żywienia i stylu życia