Mukowiscydoza: przyczyny, objawy i leczenie mukowiscydozy

Mukowiscydoza to choroba genetyczna, która najczęściej kojarzona jest z układem oddechowym - aż u 90 procent chorych obserwowane są nieprawidłowości w pracy płuc. Ale mukowiscydoza wpływa również na układ pokarmowy i układ rozrodczy, przez co objawy mukowiscydozy są bardzo różnorodne i niejednoznaczne. Jak przebiega mukowiscydoza, jak przebiega rozpoznanie i jakie są możliwości leczenia?

Spis treści

1. Mukowiscydoza: przyczyny
2. Mukowiscydoza: podstawy genetyczne
3. Mukowiscydoza: objawy i przebieg
• Mukowiscydoza a układ oddechowy
• Mukowiscydoza a układ pokarmowy
• Mukowiscydoza a inne narządy
4. Mukowiscydoza: diagnostyka i monitorowanie
• Badania przesiewowe noworodków w kierunku mukowiscydozy
• Badanie genetyczne w kierunku mukowiscydozy
• Test potowy
• Diagnostyka prenatalna w mukowiscydozie
5. Mukowiscydoza: monitorowanie
6. Mukowiscydoza: leczenie
• Leczenie farmakologiczne mukowiscydozy
• Nowe leki na mukowiscydozę
• Leczenie pozafarmakologiczne mukowiscydozy
• Dieta w mukowiscydozie
• Leczenie operacyjne mukowiscydozy
• Przyszłość terapii mukowiscydozy

Mukowiscydoza (zwłóknienie torbielowate, łac. mucoviscidosis, ang. cystic fibrosis, CF, mucoviscoidosis, mucoviscidosis) to nieuleczalna choroba o podłożu genetycznym. Jej przyczyną jest mutacja genu kanału chlorkowego, występującego w błonach komórek budujących wiele narządów. Ten defekt powoduje zmianę składu wydzieliny produkowanej przez komórki.

Objawy mukowiscydozy dotyczą więc głównie tych układów, w których dochodzi do ciągłej produkcji śluzowej wydzieliny czyli: 

• układu oddechowego
• układu pokarmowego
• układu rozrodczego

Przebieg choroby ma charakter postępujący, a najpoważniejsze powikłania dotyczą zwykle płuc.

Niestety nie istnieje jeszcze w pełni skuteczne leczenie przyczynowe mukowiscydozy, na całym świecie prowadzone są jednak badania nad nowymi metodami terapii.

Mukowiscydoza: przyczyny

Przyczyną mukowiscydozy jest genetyczny defekt białka CFTR, tworzącego kanał chlorkowy w błonie komórkowej. Rolą tego kanału jest umożliwienie przechodzenia jonów chlorkowych przez błonę. W komórkach produkujących śluz, wyrzut tych jonów na zewnątrz komórki powoduje pociągnięcie za sobą cząsteczek wody. Dzięki temu śluz staje się rozrzedzony i mniej lepki.

W mukowiscydozie skład śluzu zostaje zaburzony, a jego konsystencja jest gęsta i kleista, co prowadzi do zatykania przewodów wyprowadzających. Patologia ta dotyczy zarówno komórek gruczołowych znajdujących się w ścianach oskrzeli, jak i w innych narządach (trzustka, wątroba, przewód pokarmowy, drogi rodne).

W komórkach gruczołów potowych, zmieniony kanał uniemożliwia zwrotny pobór jonów chlorkowych do wnętrza komórek. Skutkuje to znacznym zwiększeniem ilości chlorków w pocie. Oznaczenie ich stężenia stanowi podstawę tzw. testu potowego, będącego jednym z badań wykonywanych przy podejrzeniu mukowiscydozy.

Mukowiscydoza: podstawy genetyczne

Mukowiscydoza w populacji europejskiej występuje z częstością ok. 1/2500 urodzeń.

Dziedziczenie tej choroby przebiega w sposób autosomalny recesywny. Oznacza to, że zachorować mogą zarówno chłopcy, jak i dziewczynki.

Choroba ujawnia się wtedy, gdy mutacja występuje w obu allelach (wariantach) genu kodującego kanał chlorkowy.

Jeśli zmutowany jest tylko jeden wariant, osoba jest zdrowym nosicielem mutacji.

Ryzyko wystąpienia choroby u dziecka dwojga zdrowych rodziców-nosicieli wynosi 1:4.

Istnieje wiele różnych mutacji w genie kanału chlorkowego, odpowiedzialnych za mukowiscydozę. W zależności od rodzaj defektu genowego, choroba przyjmuje postacie o różnej ciężkości przebiegu.

Mukowiscydoza: objawy i przebieg

• Mukowiscydoza a układ oddechowy

Nieprawidłowości w funkcjonowaniu układu oddechowego dotykają ponad 90% pacjentów chorych na mukowiscydozę, prowadząc jednocześnie do najpoważniejszych powikłań tej choroby.

Pacjenci cierpią z powodu przewlekłego kaszlu, postępującej duszności i ograniczonej tolerancji wysiłku.

Gęsty i lepki śluz zalega w drogach oddechowych i zatyka ich światło, ograniczając jednocześnie możliwość penetracji komórek układu odpornościowego oraz leków.

Takie warunki sprzyjają namnażaniu się bakterii i rozwojowi zakażeń.

Nawracające zapalenia płuc i zapalenia oskrzeli są często powodowane przez bakterie z rodzaju Pseudomonas aeruginosa, która charakteryzuje się dużą opornością na antybiotyki.

Mukowiscydozie często towarzyszą polipy i przewlekłe zapalenia w obrębie jamy nosowej oraz zatok obocznych nosa. Typowo występuje ropny katar, gorączka i charakterystyczne bóle głowy.

Przewlekły stan zapalny dróg oddechowych prowadzi do stopniowego osłabienia i niszczenia ich ścian, co skutkuje postępującym poszerzaniem ich światła (rozstrzenie oskrzeli) oraz włóknieniem płuc.

Wzrost oporu w krążeniu płucnym powoduje przerost i przeciążenie prawej komory serca, co określa się mianem serca płucnego (cor pulmonale).

Wykładnikiem przewlekłego niedotlenienia są tzw. palce pałeczkowate. Końcowym stadium uszkodzenia płuc jest zaawansowana niewydolność oddechowa.

• Mukowiscydoza a układ pokarmowy

Objawy mukowiscydozy ze strony układu pokarmowego dotyczą zarówno narządów miąższowych (trzustka, wątroba), jak i światła przewodu pokarmowego (jelita).

Jednymi z najwcześniejszych symptomów mukowiscydozy mogą być przedłużająca się żółtaczka oraz opóźnione oddanie smółki przez noworodka. Zatkanie jelit przez gęstą smółkę może być przyczyną noworodkowej niedrożności smółkowej.

Niedrożność jelit spowodowana twardym stolcem u starszych pacjentów, nazywana jest zespołem DIOS (z ang. Distal Intestine Obstructive Syndrome) - zespołem dystalnej niedrożności jelit.

Do jej objawów należy zatrzymanie stolca, wymioty i bóle brzucha oraz charakterystyczny obraz poziomów płynów na zdjęciu rentgenowskim jamy brzusznej.

Zablokowanie przewodów trzustkowych przez gęstą wydzielinę powoduje uwięźnięcie w nich enzymów trawiennych, które stopniowo niszczą miąższ trzustki i prowadzą do jej nawracających zapaleń. Enzymy trzustkowe nie docierają do miejsca docelowego (jelito cienkie) i nie mogą pełnić prawidłowo swojej funkcji. Powoduje to zaburzenia trawienia i wchłaniania tłuszczów i węglowodanów.

Niedobory pokarmowe skutkują spowolnieniem wzrostu i rozwoju dziecka.

Zmniejszenie absorpcji białek może prowadzić do uogólnionych obrzęków.

Brak wchłaniania tłuszczów uniemożliwia wchłanianie rozpuszczalnych w nich witamin - witaminy A, witaminy D, witaminy E i witaminy K.

Niestrawione tłuszcze są przyczyną tzw. stolców tłuszczowych - mają one tłustą konsystencję i cuchnący zapach.

Postępujące niszczenie trzustki może skutkować jej niewydolnością wewnątrzwydzielniczą i zmniejszeniem produkcji insuliny.

Konsekwencją tych zaburzeń jest wtórna cukrzyca. Szacuje się, że cukrzyca rozwija się u około 30% pacjentów chorych na mukowiscydozę przed 30. rokiem życia.

Zaburzenia wydzielania i składu żółci prowadzą do rozwoju kamicy żółciowej. Przewlekły zastój żółci wtórnie uszkadza wątrobę i może stać się przyczyną tzw. marskości żółciowej.

Zablokowanie przepływu żółci powoduje nasilenie objawów zespołu upośledzonego wchłaniania.

Zaleganie w jelitach gęstego śluzu jest przyczyną uciążliwych bólów brzucha. Podobnie jak w drogach oddechowych, śluz ten staje się środowiskiem rozwoju bakterii.

Nadmierna kolonizacja jelita cienkiego nazywana jest zespołem rozrostu bakteryjnego (zespół SIBO).

• Mukowiscydoza a inne narządy

Zwiększona gęstość śluzu w drogach rodnych kobiety może prowadzić do zaburzeń płodności. Całkowita bezpłodność znacznie częściej dotyka jednak mężczyzn niż kobiet.

Typowym schorzeniem układu rozrodczego towarzyszącym mukowiscydozie u mężczyzn, jest wrodzona aplazja (brak wykształcenia) nasieniowodów. Nawet jeśli nasieniowody są wykształcone, mogą, podobnie jak inne narządy, zostać zablokowane przez gęstą wydzielinę. Często obserwuje się również obniżenie liczby i/lub ruchliwości plemników w nasieniu.

Nadmierna utrata soli z potem prowadzi do zaburzeń elektrolitowych, powodujących zmiany funkcjonowania rozmaitych organów - osłabienie siły mięśni, zaburzenia rytmu serca, obniżenie ciśnienia tętniczego krwi.

Dzieci chore na mukowiscydozę są szczególnie podatne na odwodnienie

U niektórych pacjentów obserwuje się zaburzenia krzepliwości krwi, związane ze zmniejszoną jelitową absorpcją witaminy K. Nasilenie tych objawów może być również spowodowane upośledzeniem funkcjonowania wątroby, w której zachodzi synteza osoczowych czynników krzepnięcia.

W podobnym mechanizmie, spowodowanym zaburzeniami wchłaniania witaminy D, może rozwijać się osteoporoza.

Mukowiscydoza: diagnostyka i monitorowanie

• Badania przesiewowe noworodków w kierunku mukowiscydozy

Od czerwca 2009 roku wszystkie noworodki w Polsce są objęte programem badań przesiewowych w kierunku mukowiscydozy, finansowanym przez Ministerstwo Zdrowia.

Umożliwiają one rozpoznanie choroby jeszcze przed pojawieniem się pierwszych objawów. Badanie polega na pobraniu kropli krwi z pięty noworodka na specjalną bibułkę, a następnie poddaniu jej analizie laboratoryjnej.

Wynik analizy może mieścić się w normie - wtedy badanie zostaje zakończone - lub znacznie od niej odstawać.

W takim przypadku rodzice zostają poinformowani o konieczności podjęcia dalszej diagnostyki i leczenia w poradni specjalistycznej.

Jeżeli wynik badania krwi znajduje się na granicy pomiędzy normą a patologią, pobiera się drugą próbkę krwi. Powtórna analiza pozwala potwierdzić lub wykluczyć wysokie prawdopodobieństwo choroby.

• Badanie genetyczne w kierunku mukowiscydozy

Dziecko z nieprawidłowym wynikiem badania przesiewowego, objawami klinicznymi mukowiscydozy lub historią wystąpienia choroby w rodzinie powinno zostać poddane badaniu genetycznemu.

Polega ono na poszukiwaniu mutacji w obrębie genu kodującego białko CFTR. Obecnie dostępne badania pozwalają na wykrycie około 500 najczęstszych mutacji (z ponad 1900 znanych).

W przypadkach pacjentów z rzadko występującymi mutacjami może się zdarzyć, że wynik badania genetycznego będzie ujemny, pomimo występowania choroby.

• Test potowy

Test potowy to stosunkowo proste badanie, polegające na oznaczeniu stężenia jonów chlorkowych w pocie. Pacjentowi zostaje podany lek (pilokarpina), który nasila wydzielanie potu przez gruczoły potowe.

Dodatni wynik testu to stężenie jonów chlorkowych powyżej 60 mmol/l w dwóch niezależnych pomiarach.

Wynik niediagnostyczny testu to stężenie w granicach 30-60 mmol/l - w takim przypadku pacjent powinien zostać skierowany na weryfikujące badanie genetyczne.

Stężenie chlorków poniżej 30 mmol/l to wynik negatywny - dalsze badania wykonuje się tylko w przypadku występowania typowych objawów mukowiscydozy.

Wynik testu potowego może być fałszywie dodatni u pacjentów z zaburzeniami hormonalnymi (niedoczynność tarczycy, niewydolność kory nadnerczy), zaburzeniami odżywiania bądź innymi chorobami metabolicznymi.

W takich przypadkach istotna jest dokładna analiza wszystkich objawów klinicznych oraz przeprowadzenie dodatkowych badań.

• Diagnostyka prenatalna w mukowiscydozie

Osoby planujące posiadanie potomstwa mogą poddać się badaniom genetycznym sekwencji genu CFTR, szacującym ryzyko zachorowania ich dzieci. Należy je rozważyć szczególnie w przypadku występowania mukowiscydozy u członków ich rodzin.

Możliwości diagnostyczne w trakcie przebiegu ciąży to biopsja kosmówki (pobranie fragmentów łożyska) lub amniopunkcja (pobranie próbki płynu owodniowego). Są to metody inwazyjne, dlatego decyzja o ich przeprowadzeniu wymaga świadomości ryzyka ewentualnych powikłań.

W przypadku ciąży prowadzonej technikami wspomaganego rozrodu (in vitro) istnieje możliwość diagnostyki preimplantacyjnej. Polega ona na badaniu mutacji genu CFTR w komórkach rozrodczych przed zapłodnieniem, bądź badaniu zarodka poprzedzającym wszczepienie go do macicy.

Mukowiscydoza: monitorowanie

Pacjenci chorujący na mukowiscydozę powinni regularnie poddawać się badaniom kontrolnym, oceniającym stopień progresji choroby i wystąpienie ewentualnych powikłań.

Standardowo przeprowadza się badania obrazowe klatki piersiowej (zdjęcie RTG klatki piersiowej lub tomografia komputerowa), a także badania czynnościowe płuc (spirometria).

Dodatkowym badaniem oceniającym wydolność oddechową pacjenta jest pulsoksymetria.

Przy każdej wizycie kontrolnej powinno się także pobierać plwocinę do badań mikrobiologicznych. Rodzaj mikroorganizmów kolonizujących drogi oddechowe jest bowiem kluczowym czynnikiem decydującym o doborze schematu antybiotykoterapii.

Oceny narządów jamy (wątroba, trzustka, śledziona) brzusznej dokonuje się poprzez badanie USG. Dodatkowo monitoruje się stężenia laboratoryjnych markerów dysfunkcji tych organów – enzymów wątrobowych i enzymów trzustkowych.

Sygnałem świadczącym o zaburzeniach trawienia tłuszczów jest zwiększenie ich stężenia w stolcu.

Regularnie wykonuje się także testy pozwalające na wczesne wykrycie cukrzycy (stężenie glukozy we krwi na czczo oraz doustny test tolerancji glukozy - OGTT). Bardzo istotne jest stałe monitorowanie stanu odżywienia.

Mukowiscydoza: leczenie

Do tej pory nie zostało wynalezione leczenie przyczynowe mukowiscydozy. Stosowane dotychczas metody terapeutyczne służyły łagodzeniu skutków choroby, wydłużeniu przeżycia chorych oraz poprawie jakości ich życia.

Obecnie wiąże się duże nadzieje z grupą nowoczesnych leków oddziałujących bezpośrednio na defekt białka CFTR, leżący u podłoża mukowiscydozy.

Nadal bardzo istotne jest równoległe prowadzenie zarówno terapii farmakologicznej, jak i stosowanie rozmaitych form fizjo-, dieto- oraz psychoterapii.

• Leczenie farmakologiczne mukowiscydozy

Zastosowanie w terapii mukowiscydozy znajdują następujące grupy leków:

• leki rozrzedzające śluz (tzw. mukolityki) w postaci aerozoli, takie jak dornaza alfa i substancje hiperosmotyczne, przyciągające za sobą cząsteczki wody (hipertoniczny NaCl, mannitol)
  
  
• antybiotyki, stosowane zarówno profilaktycznie, jak i w przewlekłych zakażeniach oraz zaostrzeniach choroby. Leczenie nawracających infekcji dróg oddechowych stanowi jedno z największych wyzwań terapeutycznych.
  
  Antybiotyki podaje się zarówno w postaci wziewnej (tobramycyna, kolistyna), jak i doustnej (azytromycyna, ciprofloksacyna).
  
  Szczególnie istotnym problemem jest leczenie długotrwałych zakażeń bakteriami Pseudomonas aeruginosa. Przewlekły charakter choroby sprzyja rozwojowi szczepów bakterii wielolekoopornych
  
  
• leki rozkurczające oskrzela (szczególnie przed inhalacją wziewnych antybiotyków)
  
  
• niesteroidowe leki przeciwzapalne i/lub glikokortykosteroidy, redukujące stan zapalny w płucach
  
  
• substystuty enzymów trzustkowych (lipaza) oraz witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A,D,E i K)
  
  
• bisfosfoniany w leczeniu osteoporozy

W przypadku rozwoju cukrzycy konieczne jest podawanie insuliny.

• Nowe leki na mukowiscydozę

Do grupy nowych leków stosowanych w terapii mukowiscydozy należą tzw. modulatory białka CFTR: Lumakaftor, zwiększający ilość białek CFTR w błonie komórkowej oraz Iwakaftor, wzmacniający ich działanie.

Obydwa leki mogą być stosowane jedynie u pacjentów z określonymi mutacjami genu CFTR, gdyż tylko niektóre z nich odpowiadają na ten rodzaj terapii. Leki te mogą być stosowane w terapii skojarzonej.

Istotną wadą tych preparatów jest bardzo wysoka cena.

Cały czas trwają badania kliniczne, oceniające skuteczność tej grupy leków oraz możliwość ich wykorzystania w terapii celowanej mukowiscydozy.

Dotychczas dostępne wyniki wskazują na poprawę zarówno stanu klinicznego, jak i przeżywalności chorych.

• Leczenie pozafarmakologiczne mukowiscydozy

Oprócz terapii farmakologicznej, niezwykle istotną rolę odgrywają także dodatkowe metody leczenia. Należą do nich:

• rehabilitacja oddechowa, czyli różnorodne techniki fizjoterapeutyczne (masowanie, oklepywanie, wibracje), wspomagające odkrztuszanie zalegającego w drogach oddechowych śluzu. Systematyczne usuwanie wydzieliny ułatwia oddychanie, pozwala ograniczać stan zapalny i oczyszcza drogi oddechowe z zalegających w nich bakterii
  
  
• aktywność fizyczna, zalecana wszystkim chorym, za wyjątkiem najcięższych przypadków
  
  
• ćwiczenia oddechowe, takie jak dmuchanie do specjalnych urządzeń z ustnikiem, mobilizują wydzielinę i wzmacniają drogi oddechowe
  
  
• mechaniczne wspomaganie oddychania podczas snu (wentylacja nieinwazyjna), zapobiegające nocnym spadkom stężenia tlenu we krwi
  
  
• tlenoterapia w przypadku niewydolności oddechowej
  
  
• szczepienia ochronne, w tym coroczne szczepienie przeciw wirusom grypy
  
  
• techniki wspomaganego rozrodu u pacjentów z zaburzeniami płodności

Chorzy na mukowiscydozę powinni mieć również zapewnione wsparcie psychologiczne

• Dieta w mukowiscydozie

Celem leczenia żywieniowego pacjentów chorych na mukowiscydozę jest zapobieganie niedożywieniu poprzez zapewnienie odpowiedniej podaży kalorii (120-150% normalnego dziennego zapotrzebowania energetycznego).

Dieta powinna być wysokobiałkowa i wysokotłuszczowa.

Należy zadbać o odpowiednią ilość sodu, który jest nieustannie tracony z potem w nadmiernych ilościach.

Istotne jest uzupełnianie niedoborów witamin (A, D, E, K) i składników mineralnych (cynk, selen) oraz podaż preparatów enzymów trzustkowych.

Odpowiednie nawodnienie oraz spożycie produktów bogatych w błonnik pomagają zapobiegać zaparciom.

W przypadkach skrajnego niedożywienia należy rozważyć wprowadzenie żywienia dojelitowego lub żywienie pozajelitowego.

• Leczenie operacyjne mukowiscydozy

Leczenie operacyjne jest zarezerwowane dla najcięższych, powikłanych stadiów rozwoju choroby.

Zaawansowana niewydolność oddechowa, nie poddająca się leczeniu standardowymi metodami, jest wskazaniem do przeszczepienia płuc.

Konieczne mogą być również inne zabiegi w obrębie płuc, takie jak lobektomia w przypadku ciężkich, powikłanych zakażeń bądź embolizacja tętnic oskrzelowych w przypadku masywnych krwawień.

Zaawansowana marskość wątroby może być wskazaniem do przeszczepienia wątroby.

• Przyszłość terapii mukowiscydozy

Cały czas trwają badania nad nowymi grupami leków, mogącymi mieć zastosowanie w leczeniu mukowiscydozy. Poszukuje się substancji:

• aktywujących alternatywne kanały chlorkowe (np. analogi UTP)
• blokujących kanały sodowe (np. amiloryd)
• skutecznie redukujących stan zapalny w płucach
• zwalczających wielolekooporne szczepy bakterii

Nadzieją dla chorych na mukowiscydozę są prowadzone na całym świecie badania nad terapią genową, polegającą na wymianie uszkodzonego genu CFTR na jego prawidłową wersję.

Jako nośniki dla genu wykorzystuje się adenowirusy lub liposomy (pęcherzyki fosfolipidowe), które po wniknięciu do komórek mają wprowadzić do nich poprawne DNA.

Wyniki dotychczasowych prób nie wykazały jeszcze skuteczności, pozwalającej na wprowadzenie tej metody do standardowych schematów leczenia.

Nadal poszukuje się udoskonalonych sposobów leczenia skutków mukowiscydozy, w tym także nowych preparatów żywieniowych. Badana jest skuteczność suplementacji probiotykami, witaminami oraz wybranymi aminokwasami.

Rozwój technik biologii molekularnej pozwala na przesunięcie celów terapeutycznych z leczenia wyłącznie objawowego na poszukiwanie metod terapii precyzyjnej i zindywidualizowanej.

O autorze

Krzysztofa Białożyt

Studentka medycyny na Collegium Medicum w Krakowie, powoli wkraczająca w świat ciągłych wyzwań pracy lekarza. Szczególnie zainteresowana ginekologią i położnictwem, pediatrią oraz medycyną stylu życia. Miłośniczka języków obcych, podróży i górskich wędrówek.

Czytaj więcej artykułów tej autorki

Krzysztofa Białożyt